Issue 2023/09

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us. 

Gilead Medical Affairs team



大師觀點

關注腎移植病人的 HBV 再活化風險
掌握肝功能與評估預防治療缺一不可

專訪 蔡炘儒 醫師 / 台中榮民總醫院胃腸肝膽科

  • 康復型 B 肝感染（resolved HBV infection）的腎移植受贈者（kidney transplant recipients）仍有 HBV 再活化（hepatitis B virus reactivation, HBVr）風險，建議每 3 個月定期監測 AST（aspartate aminotransferase）/ALT（alanine aminotransferase）以及每 6 – 12 個月追蹤 HBsAg（hepatitis B surface antigen）。
  • 腎移植受贈者於高劑量類固醇調降的 1 年內發生 HBVr 的風險較高，建議這段期間密切監測肝功能和 HBsAg。肝功能異常者，需進一步檢驗 HBV DNA。
  • 第一線 B 肝口服抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogues, NAs）均可有效抑制 HBV，用藥選擇以安全性為主要考量。
  • 新興免疫抑制劑和生物製劑的 HBVr 風險未知，建議臨床醫師定期監測 B 型肝炎各項指標。

康復型 B 肝感染者於腎臟移植後仍存在 HBV 再活化風險


　　腎移植受贈者（kidney transplant recipients）術後須長期使用免疫抑制劑，患者免疫系統受抑制可能導致 HBVr，進一步引起肝炎發作（hepatitis flare）甚至肝衰竭導致死亡。因此腎移植受贈者在移植前需檢測 HBsAg、anti-HBs、HBeAg（hepatitis B e antigen）、anti-HBe 和 HBV DNA，確認 B 肝感染情形與 HBV 活動程度，若為 HBsAg(+) 的慢性 B 型肝炎帶原者，移植前須先起始服用 B 肝抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogues, NAs），移植後也需要長期用藥以預防 HBVr。

　　根據 AASLD 2018 以及 EASL 2017 年針對腎移植受贈者發布的 B 肝診療指引，康復型 B 肝感染者（resolved HBV infection）的 HBVr 發生率約 2 – 10%，屬於中度風險，指引建議移植術後需追蹤肝功能及 HBsAg，而無預防性 NAs 用藥的建議。1,2


康復型 B 肝感染者於腎臟移植後若無預防性 NAs 用藥，須定期監測肝功能與 HBV 活動情形


　　當 HBVr 發生時，HBV 在體內複製，血液中 HBV DNA 會先增加，再進一步導致肝發炎及肝指數上升。康復型 B 肝感染者，原本血液中 HBsAg 測不到，會轉為 HBsAg(+)。因此，康復型 B 肝感染者移植後，若無預防性 NAs 用藥，臨床上會建議每 3 個月定期檢驗肝指數（AST/ALT）以及 6 – 12 個月追蹤 HBsAg。HBV DNA 可做為 HBVr 的早期指標，但檢測費用相對較高，少用於常規檢測項目。此外，隱匿性 B 肝感染（occult HBV infection）病人雖然為 HBsAg(-)，卻帶有微量的 HBV DNA，同時不一定會肝炎發作，此類特殊患者，可考量臨床情況，定期監測 HBV DNA 的變化。

　　過去健保僅給付 HBsAg(+) 的慢性 B 型肝炎帶原者，於腎臟移植前 7 天內可開始預防性使用 NAs。自 2021 年 3 月起給付對象擴大至康復型 B 肝感染的腎移植受贈者，一樣於移植前 7 天內可開始預防性用藥。醫師可選擇合適的第一線 B 肝口服抗病毒藥物，並於用藥後定期追蹤肝功能、腎功能及服藥情況（drug adherence）。


留意腎移植受贈者 B 肝病人的 HBVr 風險因子，以及 anti-HBs 可能在移植後消失


　　本期分享的文獻顯示，高劑量類固醇、類固醇劑量調降（tapering），以及有無 anti-HBs 均為康復型 B 肝感染腎移植受贈者發生 HBVr 的風險因子。風險因子越多，則 HBVr 風險也就越高。對於 HBVr 各個風險因子的處置建議如下：

高劑量類固醇

　　腎臟移植後，會需要調整類固醇劑量以對應器官排斥的狀況，必要時會使用較高劑量類固醇一段時間，類固醇劑量大於 20 mg/day （prednisolone equivalents）且時間超過 4 週，會增加 HBVr 的風險。若病人未使用 NAs 預防治療，建議密切檢驗 AST/ALT 及 HBsAg，一旦發現肝功能異常，即使病人為 HBsAg(-)，也應進一步檢測 HBV DNA。

類固醇調降

　　我們的研究發現，HBVr 常發生在類固醇從高劑量開始調降的 1 年之內。病人於高劑量類固醇治療期間，體內的 HBV 可能開始複製，然而因免疫功能受到抑制而沒有引發肝炎，反而是在調降類固醇劑量時，免疫系統反彈開始攻擊受感染的肝細胞才會觀察到肝炎發作的現象。因此，類固醇從高劑量開始調降時，建議於這段期間內密集監測肝功能及 HBsAg，以及必要時檢驗 HBV DNA。

移植後anti-HBs 濃度的動態變化，是否影響 HBVr 的風險

　　康復型 B 肝感染的腎移植受贈者，若移植時有 anti-HBs 保護，可以減少移植後 HBVr 的風險。有文獻指出腎移植受贈者於換腎前 anti-HBs > 100 mIU/mL 可降低 HBVr 的發生。3  然而 anti-HBs 可能在移植後，因免疫抑制劑的使用或其他因素，抗體濃度減少甚至消失，如此一來 HBVr 發生的風險是否隨之增加，仍需要進一步研究來佐證。不過 anti-HBs 並非例行檢驗項目，移植後是否需要定期監測尚待後續研究證實。


新興免疫抑制劑與生物製劑的 HBVr 風險未知，建議定期監測 B 肝


　　現有生物製劑對 HBVr 風險以 rituximab 最高，即使康復型 B 肝感染者的 anti-HBs > 100 mIU/mL，只要曾使用過 rituximab，5 年內都有 HBVr 發生的風險。此外，有越來越多新的免疫抑制劑與生物製劑問世，對 HBVr 的影響以及是否需使用 NAs 預防治療，目前仍缺乏研究佐證，若有 HBVr 的疑慮，仍建議定期監測 B 型肝炎各項指標。


NAs 用藥須留意病人腎功能，TAF 比起 TDF 有良好的腎安全性，且不需因腎功能調整劑量


　　第一線 NAs 例如 ETV（entecavir）與 TAF（tenofovir alafenamide）均可有效抑制 HBV，其中 TAF 比起 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）具有良好的腎安全性，且不需因腎功能（CrCl ≥ 15 mL/min）調整劑量；ETV 可用於末期腎臟病（end-stage renal disease）患者與透析患者，但須調整劑量。臨床觀察發現，許多病人過去使用 lamivudine 而產生抗藥性，改用 ETV 仍可能無法有效抑制 HBV，此時 TAF 可做為替代治療選擇。


總結


　　台灣為 B 肝高盛行地區，在我們研究中，約 40% 腎移植受贈者屬於康復型 B 肝感染，移植後 2 – 10% 仍可能發生 HBVr，為中度風險。4  健保現已開放預防性用藥給康復型 B 肝感染的腎移植受贈者，臨床醫師可與病人說明 HBVr 風險並與病人共同決定是否預防性用藥。若沒有預防性使用 NAs，建議每 3 個月定期監測 AST/ALT 以及規則追蹤 HBsAg。若有研究中所提到的危險因子，更需要密切追蹤，以利及時診斷 HBVr，並給予適當治療。


Reference: 1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2017;67:370–98. 2. Terrault NA, et al. Hepatology. 2018;67:1560-99. 3. Kanaan N, et al. J Clin Virol. 2012;55:233–8. 4. Chen MH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:2573–81.e1.


臨床新訊

康復型 B 肝感染者
於接受腎移植後的 HBV 再活化風險評估 1



  • 慢性 B 肝感染或康復型 B 肝感染者在腎臟移植後，均有 HBV 再活化（HBVr）風險，可能導致肝臟病變或死亡。
  • 台灣回溯型世代研究顯示，康復型 B 肝感染的腎移植受贈者若為 anti-HBs(-)、每日平均類固醇劑量增加，以及最大類固醇劑量 ≥ 20 mg/day prednisolone 等價當量，均有較高 HBVr 的發生風險。
  • anti-HBs(-) 和高劑量類固醇均為 HBVr 的獨立危險因子。最大類固醇劑量 ≥ 20 mg/day prednisolone 等價當量的病人，10 年 HBVr 累積發生率可達 13.1%。帶有 2 項風險因子的病人，10 年 HBVr 累積發生率超過四成。


研究緣起

  • 儘管感染 HBV 不一定會直接導致腎臟病變，但 B 肝惡化卻可能成為腎移植受贈者（kidney transplant recipients, KTRs）發病或死亡的主要原因。有慢性 B 肝（CHB）的腎移植病人可能因使用免疫抑制治療導致肝纖維化快速惡化，進而死於肝臟相關併發症。
  • 康復型 B 肝感染者（anti-HBc(+) / HBsAg(-), resolved HBV infection）發生 B 肝惡化的風險雖然較 HBsAg(+) 病人低，但潛伏體內的 HBV 仍可能在病人免疫系統被抑制時再活化（HBVr）。過去研究顯示這類病人在腎移植後的 HBVr 發生率約為 2 – 9.6%，無 anti-HBs 抗體者的 HBVr 發生率更高，然而現行指引僅建議定期回診觀察，而非長期給予 B 肝口服抗病毒藥物（NAs）作為預防治療。
  • 目前還不十分清楚康復型 B 肝感染者在腎移植後，使用免疫抑制治療的 HBVr 發生風險（特別是不同劑量或療程的類固醇），因此有必要釐清腎移植受贈者發生 HBVr 的時機、嚴重度與可能的危險因子，以避免此類病人發生嚴重的肝臟併發症。

研究設計

  • 台中榮民總醫院執行一項以醫院為基礎的回溯型世代研究，納入 2000 – 2020 年共 257 位 anti-HBc(+) 腎移植受贈者的病歷資料， 以 anti-HBs 有無分為 2 組，分析免疫抑制劑在誘導治療（rituximab、basiliximab、thymoglobulin 等）以及標準三合一維持療法（包括 CNI、MMF、類固醇）期間發生 HBVr 或 HBV 相關肝炎的情形。


  • 兩組病人的基線期特徵一致，和 anti-HBs(-) 病人相比，anti-HBs(+) 病人的平均年齡較低（49 歲 vs 51.5 歲，P = 0.008）。兩組均有 > 85% 病人使用 tacrolimus + MMF + 類固醇三合一維持療法，類固醇平均劑量（6.0 – 6.1 mg/day）與最大劑量的病人比例也相近；anti-HBs(+) 病人有較多比例併用 sirolimus 或 everolimus，但未達統計差異（45.3% vs 28.9%，P = 0.064）。兩組均有 > 65% 病人無發生急性排斥反應。
  • 追蹤 10 年的數據顯示，anti-HBs(-) 病人無論是 HBVr 或肝炎發作（hepatitis flare）的累積發生率，均顯著高於 anti-HBs(+) 病人（圖一）。

圖一、康復型 B 肝感染的腎移植受贈者 HBVr 與肝炎發作累積發生率


  • 追蹤期間共有 8 位病人發生 HBVr，其中 6 位為 anti-HBs(-)，2 位為 anti-HBs(+)，約在腎移植後 2 – 6 年、以及類固醇自最大劑量調降的一年內發生 HBVr（表一）。

表一、發生 HBVr 的病人特徵


  • 單變項迴歸分析結果顯示，anti-HBs(-)（SHR 14.3, 95% CI: 2.97 – 68.8; P < 0.001）、每日平均類固醇劑量增加（SHR 1.13 每毫克 prednisolone 等價當量  95% CI: 1.04 – 1.23; P = 0.003），以及最大 prednisolone 等價當量 ≥ 20 mg/day（SHR 8.96, 95% CI: 1.05 – 76.2; P = 0.045）皆與 HBVr 的發生相關。

  • 根據多變項迴歸分析結果，anti-HBs(-) 和高劑量類固醇均為 HBVr 的獨立危險因子。最大類固醇劑量 ≥ 20 mg/day prednisolone 等價當量的病人，其 10 年 HBVr 的累績發生率可達 13.1%；而帶有 2 種、1 種和無風險因子的病人，10 年 HBVr 的累積發生率分別為 42.7%、7.9%、0%（圖二）。

圖二、康復型 B 肝感染的腎移植受贈者 HBVr 累積發生率




臨床新訊

Belatacept* 用於腎移植病人
有高度 HBV 再活化風險 2
* Belatacept 未在台上市



  • 腎移植受贈者使用 belatacept 治療的 HBVr 發生率高（21.9%），雖不影響病人的存活，仍應考慮給予全身性抗病毒預防治療。

研究緣起

  • 腎移植受贈者有較高的 HBV 感染盛行率，在法國約有 1.4% 的腎移植受贈者為 HBsAg(+)，而這些病人通常在腎移植後的預後較差，死亡率約為 HBsAg(-) 病人的 2.49 倍；而過去文獻也顯示，anti-HBc(+) / HBsAg(-) 的腎移植受贈者仍有 3 – 9% 會發生 HBVr。
  • Belatacept 是一種共同調節阻斷劑（costimulatory blockade agent），藉由與抗原呈現細胞（APCs）表面的 CD80 與 CD86 相結合，阻斷 APCs 經由 CD28 活化 T 細胞的路徑。此藥常與類固醇和 MMF 併用於腎移植受贈者，作為 CNI 的替代藥物。然而目前尚無研究探討此藥物在腎移植受贈者的 HBVr 風險。

研究設計

  • 一項由法國 2 間移植中心執行的回溯型世代研究，納入 1993 年 7 月至 2019 年 7 月 135 位腎移植受贈者，分析使用 belatacept 後的病人存活率、移植腎存活率，以及 HBVr 情形與相關風險因子。

研究結果

  • 接受 belatacept 治療的腎移植受贈者無論是 anti-HBc(+)（n = 32）或是 anti-HBc(-)（n = 103），移植後病人存活率與移植腎存活率均沒有顯著差異。
  • anti-HBc(+) 病人中有 7 位（21.9%）發生 HBVr，其中 2 位為 HBsAg(+)，平均發生時間為移植後 54.8 個月。然而 HBVr 並不影響病人存活率與移植腎存活率。單變項迴歸分析也顯示沒有任何風險因子（包含 HBsAg(±)、是否給予 B 肝抗病毒預防治療）與 HBVr 的發生有關。

精華回顧

台灣前瞻型研究：腎移植 CHB 病人改用 TAF 後療效與遵醫囑性良好，腎功能維持穩定 3



  • 腎移植的 CHB 患者改用 TAF 治療 24 週後，可有效抑制 HBV DNA，並顯著提升 ALT 值恢復正常的病人比例。在 TAF 治療期間，病人的 eGFR 維持穩定，用藥遵醫囑性高達 96.4%。

研究緣起與試驗設計

  • 有鑑於 TAF 用於腎移植 CHB 病人的療效與安全性數據較為有限，台中榮民總醫院進行一項前瞻型世代研究，納入 30 位腎移植的 CHB 感染者，觀察改用 TAF 治療 24 週的療效、安全性與遵醫囑性。

研究結果

  • 30 名受試者的中位年齡為 58.5 歲，其中 27 位在轉換為 TAF 之前是使用 ETV 治療；56.7% 病人為慢性腎臟病（CKD）第 1 – 2 期，43.3% 病人為 CKD 第 3 – 4 期。其它基線期病人特徵請見（表二）。

表二、腎移植的 CHB 病人改用 TAF 治療的基線期特徵


  • 轉換為 TAF 後，測不到 HBV DNA 的病人比例從 76.6% 顯著提升至 96.7%（P = 0.014）；ALT 恢復正常的病人比例也從 73.3% 顯著增加至 86.7%（P = 0.045）。
  • 在 24 週 TAF 治療期間，不同 CKD 期別病人的腎功能（eGFR）皆維持穩定（圖三）；病人的骨密度（BMD）於治療前後也沒有顯著變化（骨小樑評分 1.3 vs 1.4）。

圖三、改用 TAF 治療前後，不同 CKD 期別病人的 eGFR 變化


  • 改用 TAF 治療後，病人的遵醫囑性自 71.4% 顯著提升至 96.4%（P = 0.013）。


AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; anti-HBc, antibody to hepatitis B core antigen; anti-HBe, antibody to hepatitis B e antigen; anti-HBs, antibody to hepatitis B surface antigen; AST, aspartate aminotransferase; Avg., average; BMD, bone mineral density; CD, cluster of differentiation; CHB, chronic hepatitis B; CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; CNI, calcineurin inhibitor; CrCl, creatinine clearance rate; DNA, deoxyribonucleic acid; EASL, European Association for the Study of the Liver; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ETV, entecavir; F, female; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, hepatitis B virus reactivation; IU, international unit; KTRs, kidney transplant recipients; LAM, lamivudine; M, male; MMF, mycophenolate mofetil; NA, nucleos(t)ide analogues; No., number; qHBsAg, HBsAg quantitative; SHR, subdistribution hazard ratios; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; vs, versus.

References: 1. Tsai HJ, et al. Transpl Int. 2023;36:11122. 2. Schwarz C, et al. Kidney Int Rep. 2023;8:1531-41. 3. Lee TY, et al. Tenofovir alafenamide switching therapy in kidney transplant recipients with chronic HBV infection – tentative analysis of a prospective study. Presented at APASL 2023. Poster #PPB-011.


TW-UNB-0099

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